Voies de communication entre les intestins et le cerveau

Le système immunitaire agit en tant qu’intermédiaire entre les intestins et le cerveau. Les molécules de signalisation cellulaire -les cytokines – qu’il produit, envoient des signaux au cerveau via le nerf vague, ou alors peuvent accéder directement au cerveau via certaines régions de la barrière hémato- encéphalique (2). Par exemple, les bactéries GRAM-négatif, généralement associées à un microbiote en déséquilibre ou à une infection, peuvent, suite à une perte d’intégrité de la membrane intestinale, se retrouver dans la circulation sanguine et stimuler la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine (IL)-6 et l’IL-1B, par l’attachement de la partie lipopolysaccharide (LPS) de leur membrane sur les TLRs des monocytes, macrophages et cellules microgliales. Ce phénomène est possiblement en cause dans le syndrome de l’intestin irritable et la dépression (3).

Les résultats de plusieurs études chez les souris suggèrent que le nerf vague est une voie de communication importante entre les intestins et le cerveau. Par exemple, une vagotomie atténue le comportement anxieux causé par la colite (inflammation du colon) et bloque aussi l’effet bénéfique anxiolytique de la souche probiotique Bifidobacterium longum administrée aux même souris(4). Les acides gras à chaînes courtes (short-chain fatty acids, SCFA) produits par les bactéries du microbiote semblent aussi influencer, selon les études in-vitro et in-vivo, l’homéostasie du cerveau. Par exemple, l’acide butyrique et l’acide propionique augmentent l’expression de la tyrosine hydroxylase, l’enzyme-clé de la synthèse de la dopamine et de la noradrénaline, et atténuent l’expression de la dopamine-ß- hydroxylase, enzyme responsable de la conversion de la dopamine en noradrénaline (5). L’acide propionique semble aussi augmenter l’expression de la tryptophane hydroxylase (enzyme-clé de la synthèse de la sérotonine) in-vitro, mais diminuer les taux d’acide γ-aminobutyrique (GABA), de sérotonine et de dopamine in-vivo, ce qui peut expliquer ses effets antidépresseurs à dose physiologique mais ses effets négatifs sur la cognition à dose excessive chez les souris (6).

Les cellules entéroendocrinines présentes au sein de la muqueuse du tractus digestif semblent aussi être impliquées dans la communication intestin-cerveau. Les peptides qu’elles produisent (sérotonine, cholécystokinine (CKK), GLP-1 et le peptide-YY (PYY)) après l’ingestion de nourriture jouent un rôle dans la satiété, entre autres. Ils s’attachent à leurs récepteurs au niveau du nerf vague, dans le système nerveux central (7). Le microbiote influence l’activité des cellules entéroendocrines. Par exemple, les souris dont le tractus digestif ne comporte aucun micro-organisme présentent une répartition différente de leurs cellules entéroendocrines et une diminution de la production des peptides PYY, GLP-1 et CCK(8). Les protéines produites par la bactérie Escherischia coli ont pour effet d’augmenter la sécrétion de GLP-1 et de PYY par les cellules entéroendocrines.  De plus, l’administration d’oligofructose, un prébiotique, augmente la satiété chez les rats et les humains, et cet effet semble être dû à l’augmentation du GLP-1 (9,10).

Le microbiote a aussi une influence sur le métabolisme du tryptophane, un acide amimé d’origine alimentaire qui est converti soit en sérotonine, laquelle joue un rôle régulateur de l’appétit, de l’humeur et du sommeil, soit en kynurénine, laquelle peut servir à la production d’énergie. Une étude in-vivo a démontré que les souris dont le tractus digestif est stérile présentent des taux augmentés de tryptophane en circulation, ainsi que des taux diminués de sérotonine, ce qui laisse supposer que le manque de bactéries a un effet inhibitueur sur l’enzyme tryptophane hydroxylase(11). Il a été également observé que l’administration de la souche probiotique Lactobacillus johnsonii diminue les taux de kynurénine dans la circulation et augmente les taux de sérotonine en circulation et dans l’iléon chez les rats, ce qui suggère une dérivation du tryptophane vers la synthèse de sérotonine plutôt que vers la synthèse de kynurénine (12). Des taux élevés des métabolites de la kynurénine ont été observés dans plusieurs pathologies, notamment la dépression et la schizophrénie (13).

Rôle du microbiote dans les pathologies du système nerveux central et potentiel thérapeutique

Stress, Anxiété, Dépression

Plusieurs études ont mis en évidence des altérations du microbiote chez les patients dépressifs.  Il a été observé chez patients dépressifs : augmentation des Bacteroidetes et des Proteobacteries, ainsi qu’une diminution du nombre de Firmicutes, en comparaison avec les sujets sains (14). Une autre étude a démontré qu’une cohorte de patients souffrant de dépression chronique présentaient une augmentation des anticorps (IgA et IgG) contre les LPS à la surface des bactéries Gram-négatif Enterobacteriaceae.  Cela pourrait signifier que ces patients présentent une translocation de ces bactéries de la lumière intestinale vers la circulation sanguine (phénomène du »leaky gut »), provoquant ainsi l’inflammation, laquelle contribue aux troubles de l’humeur (15) .

Jusqu’à maintenant, une seule étude publiée s’est penchée sur l’efficacité des probiotiques chez les patients atteints de dépression clinique majeure. Cette étude randomisée, en double aveugle contre placebo a été réalisée auprès de 40 patients dépressifs et âgés entre 20 et 55 ans. Un groupe de 20 patients a reçu pendant 8 semaines un supplément de probiotiques composé de Lactobacillus acidophilus (2 × 10(9) CFU/g), Lactobacillus casei (2 × 10(9) CFU/g), et Bifidobacterium bifidum (2 × 10(9) CFU/g), alors que l’autre groupe de 20 patients a reçu un placebo. À la fin de la période d’essai, les patients qui avaient reçu les probiotiques présentaient une réduction significative de leurs symptômes selon leurs résultats à l’Inventaire de Dépression de Beck par rapport au groupe placebo (au sein duquel une diminution non-significative des symptômes a été observée). L’administration de probiotiques a eu également des effets bénéfiques sur la résistance à l’insuline, la concentration de protéine C-réactive (Hs- CRP, un marqueur d’inflammation), et la concentration en glutathion (16).

Quelques études ont par ailleurs tenté d’évaluer l’effet des probiotiques sur des symptômes dépressifs sans diagnostic de dépression clinique chez des sujets sains. Une revue systématique suivie de méta-analyse qui a été réalisée en 2016 (7 études incluses, randomisées, contre placebo) a révélé une amélioration significative des symptômes psychologiques (dépression, anxiété, et stress perçu) chez les patients qui avaient pris les probiotiques comparativement aux patients ayant reçu le plabeco (17). Toutefois, les études incluses dans cette méta-analyse comportaient une faiblesse : elles n’étaient pas faites en double-aveugle. Une autre méta-analyse au sujet des effets des probiotiques sur les symptômes d’anxiété et de dépression a inclu 10 études (6 sur des sujets sains, 4 sur des sujets présentant un diagnostic clinique, dont une seule sur des patients diagnostiqués avec trouble de dépression majeure qui est citée plus haut) (17,18). La supplémentation en probiotiques semble réduire les symptômes d’anxiété et de dépression dans 9 des 10 les études. La 10e étude (19) a montré une diminution des symptômes d’anxiété chez un groupe de patients atteints du syndrome du colon irritable après 10 semaines de supplémentation en lait contenant les souches probiotiques Lactobacillus paracasei, ssp. paracasei F19, Lactobacillus acidophilus La5, et Bifidobacterium lactis Bb12 (2 × 10^10 total CFU par jour) comparativement à un groupe contrôle, mais la différence n’était pas significative et était limitée aux 2 premières semaines d’interventions. Dans une étude transversale effectuée sur la population générale, il a été observé qu’au sein d’un grand échantillon de 18019 sujets, ceux qui déclaraient prendre des probiotiques avaient un risque de dépression moins élevé que les autres, mais après ajustement, la différence n’était pas significative (20). Cette étude comporte des faiblesses, notamment le fait qu’un sujet était considéré comme prennant des probioques s’il avait consommé n’importe quel aliment ou supplément contenant des probiotique le jour-même de l’entrevue. Cela implique donc une grande variété de produits et donc de souches et de posologies différentes, ainsi qu’une disparité dans la fréquence de la consommation de probiotiques, ce qui a pu affecter les résultats.

Quelques études se sont penchées sur les effets des probiotiques sur la gestion du stress et de la performance. L’une d’entre elles, réalisée auprès d’étudiants en médecine (n=47), a montré que Lactobacillus casei Shirota consommé pendant 8 semaines avant des examens avait pour effet pour effet de diminuer significativement les taux sanguins de cortisol le jour de l’examen, suggérant une réponse au stress atténuée, ainsi que des taux plus élevés de sérotonine dans les selles, sans que la signification de ce changement soit connue (21). Chez les athlètes (n=44), Lactobaillus gasseri semble améliorer l’humeur et diminuer l’activité des cellules NK après un exercice soutenu(22).

Schizophrénie

Plusieurs études chez les humains et les souris suggèrent que certains changements du microbiote intestinal sont associés à la schizophrénie. Entre autres, il semble y avoir une augmentation du genre Clostridium chez les patients schizophrènes (23). Aussi, l’infection à Toxoplasma est en forte corrélation avec la schizophrénie (24). Chez les souris, l’infection à Toxoplasma induit une inflammation gastro-intestinale ainsi qu’une augmentation de la translocation de bactérie vers la circulation sanguine(25). Les résultats d’une étude longitudinale, en double-aveugle, contrôlée par placebo réalisée chez des patients schizophrènes(n=56), suggèrent une association entre la séropositivité au Candida albicans et des symptômes plus sévères de schizophrénie. Les résultats montrent aussi que la supplémentation en probiotiques pendant 14 semaines normalise les taux d’anticorps contre Candida albicans et atténue les symptômes gastro-intestinaux chez les patients masculins atteints de schizophrénie (25,26).

Autisme

Il existe une abondance de recherches démontrant une altération du microbiote et de l’axe cerveau-intestin chez les patients atteints de troubles du spectre de l’autisme. Les problèmes gastro- intestinaux sont extrêmement fréquents chez les sujets atteints de trouble du spectre de l’autisme avec, selon les études, entre 9 et 90% des patients autistes ayant aussi des symptômes digestifs divers tels que la diarrhée, la constipation, des douleurs abdominales, des vomissements, et une malabsorption des nutriments (27). Dans le cadre d’études chez l’humain, il a été observé une diminution du ratio Bacteroidetes : Firmicutes et une augmentation de Desulfovibrio spp dans les selles des sujets autistes, comparativement aux sujets sains (28, 29). L’une des études a observé une forte association entre la quantité de Desulfovibrio spp et la sévérité de l’autisme ainsi qu’une forte corrélation positive entre la sévérité de l’autisme et la sévérité des symptômes gastro-intestinaux. L’étude a toutefois été réalisée sur un petit nombre de patients (n=29, dont 10 autistes) (29). Une augmentation du groupe Clostridium histolyticum a aussi été observée chez les autistes, comparativement au groupe contrôle (sujets sains) (30). Par ailleurs, l’administration de Vancomycin pendant 8 semaines, un antibiotique auquel le genre Clostridium est sensible, à des enfants atteints d’autisme régressif précédé de problèmes de diarrhée a causé une amélioration des symptômes de l’autisme chez la majorité de ces patients. Bien que les progrès n’aient pas duré dans le temps, les résultats supportent le rôle de l’axe cerveau intestin dans la pathologie de l’autisme (31). Des taux élevés de SCFA (Short Chain Fatty acids), notamment d’acide acétique, d’acide butyrique et d’acide propionique sont également observés dans les selles des enfants autistes (32). Les SCFA ayant la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique et ayant des propriétés neurotoxiques et neuro inflammatoires (6), il est possible que les SCFA en excès dans le système digestif des enfants autistes aient un effet négatif sur leur neurodéveloppement. Les études cliniques sur l’autisme publiées jusqu’à maintenant présentent une importante faiblesse : le petit nombre de sujets.

Alzheimer

Dans une étude in vivo sur des rats, l’administration d’un prébiotique (oligosaccharides de chitosan) a été testée sur des modèles de la maladie d’Alzheimer (par injection d’amyloïde B1-42). Les résultats ont démontré que l’administration de chitosan ont diminué les déficits de mémoire et d’apprentissage, ont diminué les cytokines pro-inflammatoires associées à la maladie (TNF-a, IL-1B), ainsi qu’inhibé le stress oxidatif (augmentation du glutathion peroxydase (GSH) et de la super-oxyde dismutase (SOD) et diminution du malondialdéhyde). Les phénomènes de stress oxydatif et d’inflammation sont au cœur du processus pathologique de la maladie d’Alzheimer (33).

Dans le cadre d’une étude randomisée, en double-aveugle contrôlée par placebo réalisée chez 60 patients atteints de la maladie d’Alzheimer, les patients ayant reçu un supplément contenant Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, et Lactobacillus fermentum (2 × 109 CFU/g de chaque) pendant 12 semaines ont montré une amélioration significative de leur résultats au test MMSE (Mini-mental State Examination), ainsi qu’une diminution des taux de malondialdéhyde et de protéine C-réactive (HsCRP), des marqueurs de stress oxydatif et d’inflammation (34).

Conclusion

L’axe cerveau-intestin est un concept relativement récent, et les nombreuses recherches des dernières années révèlent un monde complexe aux implications sur la santé humaine auparavant insoupçonnées. Les influences du microbiote sur la santé humaine sont multiples, la composition microbiote, complexe, et les façons d’influencer le microbiote, variées. D’autres études seront nécessaires afin d’identifier mieux les mécanismes d’action, les souches probiotiques bénéfiques et les situations cliniques dans lesquelles la manipulation du microbiote peut être bénéfique. Mais les résultats des quelques études cliniques chez l’humains sont prometteurs, et la manipulation du microbiote représente un réel potentiel thérapeutique pour des pathologies actuellement considérées comme chroniques (schizophrénie) ou dégénératives (Alzheimer). L’axe cerveau-intestin nous réserve sans doute encore bien des surprises.

Marie-France Leroux, ND.A.

Marie-France Leroux ND.A. pratique la naturopathie en clinique à Montréal depuis 2008. Pour prendre un rendez-vous, composez le 514-587-2777, ou vous pouvez prendre rendez-vous en ligne ici.

Références